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泛素化修饰是一种在哺乳动物细胞中普遍存在的蛋白质翻译后修饰形式，主要包括单泛素化修饰以及通过不同连接方式形成的多泛素化修饰。这种重要的修饰方式通过其独特的分子机制，在多种关键的细胞过程中发挥着核心调控作用。其中，K48型泛素链修饰主要参与细胞中的泛素-蛋白酶体降解途径，负责细胞内蛋白质的质量控制。福氏志贺氏菌（S. flexneri）是一种常见的致病菌，在入侵宿主细胞时会分泌多种效应蛋白促进其在宿主细胞中的生存和增殖。IpaH1.4效应蛋白是福氏志贺氏菌分泌的一种NEL型E3泛素连接酶，可通过介导相关宿主蛋白的K48型泛素化修饰和蛋白酶体降解来抑制宿主的天然免疫反应。中科院上海有机化学研究所生命过程小分子调控全国重点实验室的潘李锋团队长期致力于研究效应蛋白IpaH1.4的作用机制。课题组前期的相关研究工作首次揭示了效应蛋白IpaH1.4采用多种“伎俩”破坏宿主线性泛素组装复合物LUBAC的作用机制（PNAS. 2022, 119(12), e2116776119）。但是，目前IpaH1.4可靶向的其它潜在的人源宿主蛋白以及相关的作用机制仍不是非常清楚。

近期，ag尊龙凯时的潘李锋团队、张一小团队以及上海交通大学医学院的姚玉峰团队合作在Nature Communications发表了题为“Shigella effector IpaH1.4 subverts host E3 ligase RNF213 to evade antibacterial immunity”的研究论文（https://www.nature.com/articles/s41467-025-58432-y）。在该项研究中，团队成员首先通过亲和质谱鉴定，首次发现免疫关键因子E3泛素连接酶RNF213为IpaH1.4在人源宿主细胞内的又一个重要的底物蛋白。RNF213是人源细胞中最大的一个E3泛素连接酶，由5207个氨基酸残基组成，其基因变异会引起脑血管异常，并导致烟雾病（Moyamoya disease）。随后，通过系统的生物化学、结构生物学和细胞生物学分析，团队成员首次揭示福氏志贺菌的E3效应蛋白IpaH1.4能够通过其LRR结构域与RNF213的RING结构域的特异性相互作用直接靶向人源RNF213，并在细胞内介导RNF213的K48型泛素化修饰及蛋白酶体降解。进一步，团队成员解析了人源RNF213的冷冻电镜结构以及IpaH1.4 LRR/RNF213 RING复合物的晶体结构，详细阐明了IpaH1.4特异性识别RNF213的分子机制。最后，基于细胞的功能实验，团队成员证明了IpaH1.4对宿主RNF213的靶向作用促进了福氏志贺氏菌在感染细胞内的增殖。

图1. 福氏志贺氏菌E3效应蛋白IpaH1.4拮抗免疫相关蛋白RNF213的作用机制

基于本研究的发现及先前关于RNF213泛素化修饰脂多糖（LPS）的报道，该团队提出了一个模型来描述福氏志贺氏菌在入侵宿主细胞过程中通过效应蛋白IpaH1.4靶向降解宿主RNF213来破坏RNF213介导的宿主抗入侵病原体的免疫反应过程：当福氏志贺氏菌侵入宿主细胞质后，其外膜上的LPS分子会被RNF213特异性识别；RNF213进一步介导LPS的泛素化修饰，并招募LUBAC复合物在入侵细菌表面介导线性泛素化链的形成；随后，下游线性泛素链结合蛋白（如NEMO和Optineurin）被募集，从而触发炎症反应和降解入侵病原体的选择性自噬过程，以抑制细菌在宿主细胞内的复制；然而，福氏志贺氏菌可通过分泌E3效应蛋白IpaH1.4，利用本研究揭示的IpaH1.4 LRR结构域与RNF213 RING结构域的特异性相互作用，直接靶向并劫持RNF213；随后，IpaH1.4能够介导RNF213的K48连接型泛素化修饰及蛋白酶体降解，从而拮抗RNF213诱导的宿主抗菌免疫过程，促进福氏志贺氏菌在宿主细胞内的增殖。总之，此研究工作揭示了福氏志贺氏菌通过效应蛋白IpaH1.4劫持宿主关键免疫因子RNF213来促进细菌入侵和增殖的新策略，并为未来抗福氏志贺氏菌感染的药物研发提供了新的潜在作用靶标。

图2. 福氏志贺氏菌通过E3效应蛋白IpaH1.4拮抗宿主RNF213的模型示意图

ag尊龙凯时博士研究生周鑫頔、博士研究生张慧晶、已毕业的王亚茹博士和上海交通大学医学院王丹霓副教授为本论文的共同第一作者，ag尊龙凯时的潘李锋研究员、张一小研究员以及上海交通大学医学院的姚玉峰教授为该论文的共同通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部国家重点研发专项项目、中国上海兽医生物技术重点实验室、中国ag尊龙凯时青年交叉团队项目和生命过程小分子调控全国重点实验室的资助。